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淺析間充質干細胞外泌體的臨床應用

發布時間:2022-10-27   點擊次數:1728

干細胞是生命科學的前沿,也是治療重大難治性疾病的新技術手段,且干細胞移植被認為是再生醫學中最有潛力的方法之一,目前全球已經有十幾款干細胞產品獲批上市。

但干細胞存在致瘤性、促炎癥和宿主排斥等風險,狹義的干細胞治療的安全性仍然是臨床上面臨的最大挑戰。目前,有大量研究證明,干細胞來源的外泌體中含有干細胞的生物活性物質,能夠替代干細胞發揮器官及組織損傷修復等重要的生物學功能。盡管長期以來被忽略,但干細胞外泌體的應用在干細胞移植中避免了多種潛在風險,且外泌體具有先天無免疫原性、便于保存和運輸等特點,作為“無細胞的干細胞治療技術”顯示出得天獨厚的優勢,所以許多傳統的干細胞治療開發者們開始轉向干細胞外泌體這一“副產物”來尋求更好的解決方案。

間充質干細胞因具有多向分化、免疫調節、分泌細胞外囊泡體等特點應用更為廣泛。越來越多的研究表明,間充質干細胞來源外泌體與間充質干細胞有著相似的功能,包括修復與再生組織、抑制炎癥反應及調節機體免疫等,但外泌體相對于間充質干細胞有更穩定,更好保存,易于控制的優勢。因此間充質干細胞外泌體的相關研究進入更多人的視線。

間充質干細胞外泌體的再生應用

神經系統再生

間充質干細胞外泌體對于神經系統疾病和神經變性疾病顯示出治療優勢。用脂肪間充質干細胞外泌體處理損傷細胞,結果顯示外泌體中含有大量的對大腦損傷有一定保護作用的細胞因子,如胰島素生長因子和肝細胞生長因子,能夠提高損傷細胞的存活率,其作用機制可能是外泌體通過PI3KAkt通路實現對神經損傷的保護作用。

心血管再生

已經有研究證明了外泌體及其miRNA在心血管系統內細胞間通信的重要性,外泌體及其miRAN也被認為是心肌細胞、內皮細胞、血管平滑肌細胞、血小板和炎癥細胞的重要調節因子。特別是一些已經在外泌體中發現的miRNAs在腦血管疾病(CVD)和干細胞分化中發揮著重要作用。科研團隊在實驗中將外泌體與纖維蛋白原混合在一起制成溶液,再將溶液和凝血酶溶液噴灑到受損心臟上形成保護膜,以達到修復受損心臟的目的。實驗證明,這種方式可改善心臟功能,促進損傷后心臟的內源性血管生成,補齊了直接注射干細胞修復心臟觸發機體免疫反應的短板。


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腎臟損傷修復

有學者報道干細胞來源的條件培養基能夠促進缺血性腎損傷恢復,提示干細胞分泌的可溶性細胞因子或者外泌體具有治療腎臟損傷的可能性。研究將人臍帶間充質干細胞的外泌體注入急性腎損傷小鼠的腎囊內,發現它能夠減少有害物質形成,抵抗藥物誘導的氧化反應,抑制腎細胞凋亡,并通過激活ERK1/2通路促進腎細胞增殖,最終減輕順鉑誘導的腎臟損傷。

肝臟損傷修復

多種因素(病毒性肝炎、藥物、酒精、代謝類疾病等)可以導致肝臟損傷,MSC-Exo已經作為肝臟損傷修復的一種治療選擇。有學者用四氯化碳誘導小鼠肝臟纖維化后,通過肝臟內直接注射人臍帶間充質干細胞外泌體,發現能夠降低肝細胞轉化生長因子TGF-β1的表達、通過阻斷Smad2信號通路磷酸化,逆轉肝細胞表皮間充質轉化,最終減少膠原沉積,促進肝臟損傷修復。

骨、軟骨及骨骼肌再生

在心臟毒素誘導小鼠骨骼肌受損模型中,局部注射MSC-Exo后組織學結果顯示,與對照組比較,實驗組纖維區域減小并且有大量肌纖維、毛細血管形成,說明MSC-Exo能夠促進骨骼肌再生。


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口腔組織再生

牙髓感染或壞死的傳統治療方法 (根管治療、根尖屏障術等) 以生物材料替代有活力的牙髓,而牙髓血管再生治療僅能在根管內形成牙骨質樣、骨樣組織和牙髓樣、牙周膜樣結締組織,未能實現真正意義上的牙髓再生。依據組織工程三要素,要真正實現具有生理性功能的牙髓再生,干細胞及支架材料的選擇以及局部微環境的誘導 (細胞因子的選擇)是亟待解決的問題,而外泌體含有豐富的生物活性因子,能夠替代單一的細胞因子,在牙髓再生中發揮重要的作用。

其他組織再生

MSC-Exo能夠呈劑量依賴性地促進成纖維細胞遷移、增殖和膠原合成。在小鼠皮膚切口模型中,靜脈注射外泌體后,外泌體可以被募集到軟組織創傷區,通過改變成纖維細胞的性能,在創口愈合的早期促進Ⅰ、Ⅲ型膠原形成,晚期則抑制膠原表達從而抑制疤痕形成,最終促進皮膚創口愈合。

外泌體的應用領域十分廣泛,特別是在疾病診斷和載藥治療發展迅速,登記注冊的外泌體相關臨床試驗屢創高峰,轉化趨勢明顯。因此外泌體研究必然是醫生科學家切入的最好時機。一方面,外泌體的機制已經逐步清楚;另一方面,針對外泌體在不同疾病中的干預效果研究還遠遠不夠,更重要的是,針對外泌體研究和轉化資助的項目仍在迅速增長。

干細胞外泌體有著干細胞不具備的優勢,相信在未來的醫學應用里,干細胞外泌體將有著舉足輕重的地位。

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